บทความวิชาการ เดือนเมษายน 2569

Strategic Directions in Overcoming Platinum-Resistant Ovarian Cancer: A Paradigm Shift

พญ.ปานฝัน วงศ์กิตติถาวร, นพ.ยุทธศักดิ์ ศุภสินธุ์
หน่วยมะเร็งนรีเวชวิทยา สาขาวิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

          ตลอดหลายทศวรรษที่ผ่านมา การรักษา Platinum-Resistant Ovarian Cancer (PROC) ตกอยู่ในสภาวะทางตัน โดยการใช้ยาเคมีบำบัดกลุ่ม non-platinum เช่น weekly paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin (PLD), gemcitabine หรือ topotecan ไม่ว่าจะใช้ร่วมกับ bevacizumab หรือไม่ก็ตาม ให้ผลอัตราการตอบสนอง (ORR) ต่ำเพียงร้อยละ 10–15 อีกทั้งมีค่า median PFS เพียง 3–4 เดือน และอัตราการรอดชีวิตที่เฉลี่ยเพียง 12 เดือน [1] จึงมีความจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องเปลี่ยนสู่การรักษาที่คัดกรองตามตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarker-driven interventions) เพื่อผลลัพธ์ที่ดีขึ้น

          จุดเปลี่ยนสำคัญของการรักษาคือ landmark trial อย่าง AURELIA [2] ซึ่งกำหนดให้การใช้ bevacizumab ร่วมกับ non-platinum chemotherapy (เช่น weekly paclitaxel, PLD หรือ topotecan) เป็นมาตรฐานการรักษา โดยการบริหารยา bevacizumab ในขนาด 10 มก./กก. ทุก 2 สัปดาห์ (หรือ 15 มก./กก. ทุก 3 สัปดาห์) โดยสามารถเพิ่ม median PFS ได้ถึงสองเท่าจาก 3.4 เดือน เป็น 6.7 เดือน เมื่อเทียบกับการใช้ยาเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียว (HR = 0.48; 95% CI, 0.38–0.60; p < 0.001) และเพิ่ม ORR จากร้อยละ 11.8 เป็นร้อยละ 27.3 (p < 0.001) แม้ว่าค่า median OS ที่ 16.6 เดือน จะไม่มีความแตกต่างทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (p = 0.174) แต่สูตรยานี้ยังคงเป็นรากฐานสำคัญในการรักษา ทั้งนี้การใช้สูตรยานี้จำเป็นต้องเฝ้าระวังผลข้างเคียงต่อระบบหลอดเลือด เช่น ความดันโลหิตสูง ภาวะโปรตีนรั่วในปัสสาวะ และภาวะลำไส้ทะลุ ซึ่งแม้พบได้น้อยแต่มีความรุนแรง

          หลังความสำเร็จของการใช้ยาต้านการสร้างหลอดเลือด จุดเน้นในการรักษาได้เปลี่ยนไปสู่กลไกการซ่อมแซมดีเอ็นเอ (DNA damage response หรือ DDR) ผ่านยากลุ่ม PARP inhibitors โดยการศึกษา Study 42 พบว่า olaparib (ขนาด 400 มก. วันละสองครั้ง) ให้ผล ORR ที่ร้อยละ 30 และมีค่ากลางของระยะเวลาการตอบสนอง (median duration of response, DoR) นาน 8.0 เดือน ในกลุ่มผู้ป่วย platinum-resistant [3] อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันไม่แนะนำการใช้ยากลุ่ม PARP inhibitor เป็นยาเดี่ยว (monotherapy) สำหรับโรคกลับเป็นซ้ำ หากไม่มีข้อบ่งชี้ทางโมเลกุลที่เฉพาะเจาะจง ซึ่งสอดคล้องกับผลการศึกษา NRG-GY005 ที่พบว่าการใช้ olaparib ร่วมกับ cediranib ไม่ได้ให้ผลลัพธ์ที่ดีกว่ายาเคมีบำบัดมาตรฐานอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติจากการวิเคราะห์อัตราการรอดชีวิตในขั้นตอน final analysis [4]

          มาตรฐานการรักษา ในปัจจุบันก้าวเข้าสู่ยุคของ Antibody-Drug Conjugates (ADCs) นำโดย mirvetuximab soravtansine (MIRV) ซึ่งเริ่มพัฒนาจากการศึกษา Phase II SORAYA โดยการใช้ MIRV (ขนาด 6 มก./กก. คำนวณตาม adjusted ideal body weight) ให้ผลการตอบสนองที่โดดเด่นในกลุ่มผู้ป่วยที่มีการแสดงออกของ FRα สูง โดยมี ORR ร้อยละ 32.4 และ median DoR 6.9 เดือน ประสิทธิภาพดังกล่าวได้รับการยืนยันจากการศึกษา Phase III MIRASOL ซึ่งพบว่า MIRV ให้ผลการรักษาที่เหนือกว่ายาเคมีบำบัดมาตรฐานอย่างมีนัยสำคัญ โดยข้อมูลล่าสุดจากการติดตามผลที่ 30.5 เดือน พบค่า median OS ที่ 16.85 เดือน เทียบกับ 13.34 เดือน (HR = 0.68) และ median PFS ที่ 5.62 เดือน ที่น่าสนใจคือ MIRV สามารถเพิ่ม ORR ได้สูงถึงร้อยละ 42.3 หรือเกือบ 3 เท่าเมื่อเทียบกับร้อยละ 15.9 ในกลุ่มยาเคมีบำบัดแบบเดิม [6,7] ในขณะเดียวกัน การศึกษา DESTINY-PanTumor02 ได้กำหนดให้ trastuzumab deruxtecan (T-DXd) (ขนาด 5.4 มก./กก. ทุก 3 สัปดาห์) เป็นทางเลือกที่มีประสิทธิภาพสูงในกลุ่ม HER2-expressing tumor โดยในกลุ่มมะเร็งรังไข่ T-DXd ให้ผล ORR ร้อยละ 45 และเพิ่มสูงถึงร้อยละ 63.6 ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีค่า IHC 3+ และ median OS นาน 20.0 เดือน [8] ทั้งนี้ จำเป็นต้องเฝ้าระวังผลข้างเคียงจำเพาะ เช่น โรคกระจกตา (keratopathy) จาก MIRV และปอดอักเสบ (interstitial lung disease) จาก T-DXd

          ปี 2025 เป็นปีแห่งความสำเร็จของการนำภูมิคุ้มกันบำบัด (immunotherapy) เข้ามาใช้ในการรักษา PROC ผ่านการศึกษา KEYNOTE-B96 (ENGOT-ov65) [9] ซึ่งเป็นการศึกษา Phase III ที่สร้างจุดเปลี่ยนสำคัญด้วยการใช้ยา pembrolizumab (ขนาด 400 มก. ทางหลอดเลือดดำทุก 6 สัปดาห์ สูงสุด 18 รอบ) ร่วมกับ weekly paclitaxel (ขนาด 80 มก./ม.² ในวันที่ 1, 8 และ 15 ของรอบการรักษา 21 วัน) โดยจะใช้ร่วมกับ bevacizumab หรือไม่ก็ได้ ผลการศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยที่มีผล PD-L1 เป็นบวก (CPS ≥1) พบว่าสูตรยาผสมสามตัว (triplet regimen) มี median PFS ที่ 8.3 เดือน เทียบกับ 7.2 เดือนในกลุ่มควบคุม (HR = 0.75; 95% CI, 0.61–0.91) นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ด้านอัตราการรอดชีวิตอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีค่า median OS ที่ 18.2 เดือน เทียบกับ 14.0 เดือนในกลุ่มที่ได้รับเพียงยาเคมีบำบัด (HR = 0.76; 95% CI, 0.61–0.94; p = 0.0053) จากผลลัพธ์ดังกล่าว US FDA จึงได้ให้การรับรองเมื่อวันที่ 10 กุมภาพันธ์ 2026 สำหรับการใช้ pembrolizumab ร่วมกับ paclitaxel (ร่วมกับ bevacizumab หรือไม่ก็ได้) ในผู้ป่วยที่มีค่า CPS ≥1 ควบคู่กับการใช้ชุดตรวจวินิจฉัย 22C3 pharmDx [10] ความสำเร็จนี้ยืนยันถึงการเสริมฤทธิ์กันระหว่างยากลุ่ม checkpoint inhibitors และยากลุ่ม taxanes ในการกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งแบบเหนี่ยวนำภูมิคุ้มกัน (immunogenic cell death) ทั้งนี้ต้องเฝ้าระวังผลข้างเคียงจากภูมิคุ้มกัน (immune-mediated toxicities) เช่น ความผิดปกติของไทรอยด์ ลำไส้อักเสบ ปอดอักเสบ และตับอักเสบ ซึ่งต้องได้รับการรักษาอย่างรวดเร็วร่วมกับการบริหารยา weekly paclitaxel อย่างปลอดภัย

          โดยสรุป การรักษา PROC ได้เปลี่ยนผ่านจากแนวทาง “สูตรเดียวใช้กับทุกคน” (one-size-fits-all) ไปสู่กลยุทธ์ที่เน้นการคัดกรองตามตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarker-first) เป็นหลัก วิวัฒนาการของการรักษาตั้งแต่รากฐานด้านการต้านการสร้างหลอดเลือดจาก AURELIA ไปจนถึงความแม่นยำระดับจีโนมของยากลุ่ม PARP inhibitors ประสิทธิภาพแบบมุ่งเป้าของ ADCs จากการศึกษา MIRASOL และ DESTINY-PanTumor02 ตลอดจนความสำเร็จด้านภูมิคุ้มกันบำบัดจากการศึกษา KEYNOTE-B96 ล้วนสะท้อนถึงยุคสมัยใหม่แห่งความหวังในการรักษาโรคนี้อย่างมีประสิทธิภาพ

References

1. Pujade-Lauraine E, Banerjee S, Pignata S. Management of platinum-resistant, relapsed epithelial ovarian cancer and new drug perspectives. J Clin Oncol 2019;37:2437-2448.

2. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, Reuss A, Poveda A, Kristensen G, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014;32:1302-8.

3. Domchek SM, Aghajanian C, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, Audeh MW, Friedlander M,et al. Efficacy and safety of olaparib monotherapy in germline BRCA1/2 mutation carriers with advanced ovarian cancer and three or more lines of prior therapy. Gynecol Oncol. 2016;140(2):199-203.

4. Lee JM, Brady MF, Miller A, Moore RG, MacKay H, McNally L, et al. Cediranib and Olaparib Combination Compared With Cediranib or Olaparib Alone, or Chemotherapy in Platinum-Resistant or Primary Platinum- Refractory Ovarian Cancer: NRG-GY005. J Clin Oncol. 2024 Dec 20;42(36):4305-16.

5. Matulonis UA, Lorusso D, Oaknin A, Pignata S, Dean A, Denys H, et al. Efficacy and safety of mirvetuximab soravtansine in patients with platinum-resistant ovarian cancer with high folate receptor alpha expression: results from the SORAYA study. J Clin Oncol 2023;41:2436-2445.

6. Moore KN, Angelergues A, Konecny GE, Banerjee S, Pignata S, Colombo N, et al. Mirvetuximab soravtansine in FRα-positive, platinum-resistant ovarian cancer. N Engl J Med 2023;389:2162-2174.

7. Van Gorp T, Angelergues A, Konecny G, et al. Final overall survival analysis among patients with FRα-positive, platinum-resistant ovarian cancer treated with mirvetuximab soravtansine vs investigator’s choice chemotherapy in the phase 3 MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55) study. Presented at: Society of Gynecologic Oncology (SGO) 2025 Annual Meeting on Women’s Cancer; March 14-17, 2025; Seattle, WA. Abstract 939696

8. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, Oh DY, Banerjee S, González-Martin A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-expressing solid tumors: DESTINY-PanTumor02 (DP-02) interim results. J Clin Oncol 2023;41(suppl 17):abstr LBA3000.

9. Colombo N, Zsiros E, Sebastianelli A, Bidzinski M, Gallardo Araneda CE, Matanes E, et al. Pembrolizumab plus weekly paclitaxel with or without bevacizumab significantly improves progression-free and overall survival in platinum-resistant ovarian cancer: results from the randomized, double-blind phase III ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 trial. Ann Oncol 2025;36(suppl 5):abstr LBA3.

10. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves pembrolizumab with chemotherapy for platinum-resistant ovarian cancer [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2026 Feb 10 [cited 2026 Feb 11]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-paclitaxel-platinum-resistant-epithelial-ovarian-fallopian-tube-or